Ein Leberfleck beziehungsweise Muttermal (Nävus) hat verschiedene Ursachen. Die erworbenen Leberflecken entwickeln sich bei nahezu allen Menschen, vor allem während der Pubertät und in der Schwangerschaft (hormonelle Einflüsse). Außerdem sind Männer häufiger betroffen als Frauen. Licht-Einwirkung beziehungsweise UV-Strahlung fördert ebenfalls die Entstehung von Leberflecken. Ist das körpereigene Abwehrsystem (Immunsystem) unterdrückt, scheint dies die Bildung von Leberflecken und Muttermalen zu fördern (vermehrtes Auftreten nach Chemotherapie). Für einen angeborenen Leberfleck (Muttermal) sind die Ursachen noch nicht geklärt. Eine familiäre Veranlagung wird bei beiden Formen vermutet.
Sowohl angeborene als auch erworbene Leberflecken entstehen durch eine Anhäufung und Vermehrung von Nävuszellen. Vermutlich stammen diese von genetisch veränderten Vorläuferzellen der Pigment bildenden Zellen (Melanozyten) ab. Diese wandern in die Haut ein und vermehren sich dort. Schließlich sammeln sich dort viele Nävuszellen an. Da Nävuszellen, wie Melanozyten, die Fähigkeit zur Pigmentbildung besitzen, erscheinen die Leberflecken bräunlich bis schwarz gefärbt. Sie sammeln sich zunächst an der Grenzschicht zwischen Ober- und Unterhaut. Man spricht dann von aktivem Pigmentzellnävus oder Junktionsnävus. Durch das Abtropfen dieser Zellen in die obere Lederhaut entsteht der so genannte Compoundnävus. Wandern die Zellen tiefer in die Lederhaut (intradermale Nävi) ein, verlieren sie ihre Fähigkeit zur Pigmentbildung. Es bildet sich statt dessen Narbengewebe.
